published Friday 15 April 2011
Aurélie Berthet et Catherine Tomicic viennent d’obtenir leur doctorat ès Sciences de la vie (PhD).
La thèse d’Aurélie Berthet, réalisée en co-tutelle entre l’Université de Lausanne (Faculté de biologie et de médecine) et l’Université de Montréal (Faculté de médecine) portait sur « Développement d’outils de surveillance biologique pour l’évaluation des risques à la santé de travailleurs en arboriculture et en viticulture exposés aux fongicides ». La thèse de Catherine Tomicic, réalisée à l’Université de Lausanne (Faculté de biologie et de médecine) sur « Les différences toxicocinétiques dues à l’âge et au sexe lors d’expositions à des solvants organiques ».
« Développement d’outils de surveillance biologique pour l’évaluation des risques à la santé de travailleurs en arboriculture et en viticulture exposés aux fongicides », A. Berthet
De nombreux agriculteurs utilisent les pesticides captan et folpet dans les vergers et les vignes. Leur exposition à ces produits n’est pas très bien connue. Un bon outil pour mesurer précisément et spécifiquement cette exposition est la surveillance biologique, c’est-à-dire la mesure de la quantité de captan ou de folpet et de leurs produits de dégradation (ou métabolites) dans le sang ou l’urine. Le métabolisme (la transformation des produits dans le corps et leur élimination) doit être connu pour utiliser cette méthode ; ces connaissances étant limitées chez l’humain, elles proviennent d’études chez les animaux.
Le but de ce projet est de développer des outils de surveillance biologique pour évaluer l’exposition des travailleurs au captan et au folpet. Dans cette perspective, le projet a été subdivisé en trois parties complémentaires. Premièrement, des méthodes d’analyse pour mesurer les métabolites d’intérêt au captan et au folpet dans le sang et dans l’urine ont été développées. Puis, des volontaires ont été exposés à de faibles doses de captan ou de folpet par voie orale et par voie cutanée dans des conditions contrôlées. Du sang et des urines ont été collectées à des périodes de temps déterminées afin de mesurer les métabolites et de déterminer le métabolisme de ces pesticides chez l’humain. Enfin, une étude chez des agriculteurs a permis de valider les métabolites sélectionnés ainsi que d’évaluer l’exposition réelle des travailleurs en collectant la totalité de leurs urines sur sept jours consécutifs lors d’activités d’application et d’effeuillage.
Ce projet met en évidence deux métabolites spécifiques à l’exposition au captan et au folpet, soit le tetrahydrophtalimide (THPI) et le phtalimide (PI), respectivement. L’étude chez les volontaires montre que ces métabolites sont rapidement éliminés de l’organisme après une exposition orale ou cutanée, et qu’ils sont très peu absorbés par la peau. Quant à l’étude chez les agriculteurs, elle montre que ceux-ci sont principalement exposés par voie cutanée. Elle indique également qu’il est important de mesurer plusieurs métabolites pour mieux estimer l’exposition des travailleurs. Ainsi, pour le folpet, l’acide phtalique a été mesuré en plus du PI pour valider les résultats obtenus pour celui-ci. Les connaissances acquises par cette étude devraient permettre une application à la population générale.
« Les différences toxicocinétiques dues à l’âge et au sexe lors d’expositions à des solvants organiques », C. Tomicic
La surveillance biologique est de plus en plus utilisée dans l’évaluation d’expositions professionnelles des travailleurs. Il existe des normes biologiques pour plusieurs substances chimiques qui ne prennent pas forcément en compte la variabilité interindividuelle. Lorsque celle-ci est associée aux systèmes biologiques, les décisions sont souvent difficiles à prendre et l’interprétation des résultats n’est pas toujours évidente. Afin d’améliorer l’application de la surveillance biologique, il est essentiel d’avoir de très bonnes connaissances de l’impact de certains paramètres biologiques, comme l’âge et le sexe.
Le but général de cette étude était d’évaluer l'influence de l’âge et du sexe sur les indicateurs biologiques d'expositions correspondant à des solvants organiques, soit de manière expérimentale, soit par la modélisation toxicocinétique. De plus, l'effet de certains génotypes du CYP2E1 sur l'activité enzymatique a été étudié à titre exploratoire.
Les changements toxicocinétiques liés à l’âge ont été évalués par modélisation. Des modèles toxicocinétiques d’une étude précédente ont été modifiés en prenant en compte l’âge. Après simulation, des différences de l’ordre de 10 à 20% ont été observées dans la plupart des cas. Néanmoins, pour quelques substances chimiques, des différences jusqu’à 50 % ont pu être mises en évidence. Elles semblent dépendre du produit chimique et de l’indicateur biologique considéré.
Des études expérimentales en cabine d’exposition ont permis d’évaluer l’importance des changements toxicocinétiques dus au sexe pour trois solvants organiques : la méthyléthylcétone, le 1-méthoxy-2-propanol et le 1,1,1-trichloroéthane. Les groupes de volontaires étaient composés de dix jeunes hommes et de quinze jeunes femmes, dont dix prenant un contraceptif hormonal. Les participants étaient exposés, au repos pendant six heures, à la moitié de la valeur moyenne d’exposition du solvant considéré. Les indicateurs biologiques respectifs ont été suivis dans l'urine, le sang ou l'air expiré. Les analyses des substances mères et des métabolites ont été effectuées par la technique dite headspace en chromatographie en phase gazeuse, le génotypage par une technique de PCR/RFLP. Les données expérimentales ont servi à valider les modèles toxicocinétiques développés pour les trois solvants organiques à partir d'un modèle général existant. Des différences dans les niveaux d'indicateurs biologiques ont été observées principalement chez les femmes. Les participantes sous prise de contraceptif hormonal ont montré un taux de métabolisme augmenté de 50%. Les résultats ont également indiqué que les volontaires porteurs de l'allèle mutant d'un des génotypes étudiés, le CYP2E1*6, auraient tendance à avoir une activité enzymatique plus élevée. Les simulations obtenues à partir des modèles toxicocinétiques montrent qu’il est possible d’utiliser un modèle général simple afin de prédire l’exposition d’une personne à des solvants organiques.
Cette étude suggère avant tout que les différences toxicocinétiques observées entre hommes et femmes ne sont pas essentiellement dues aux différences physiologiques. Les hormones sexuelles, et notamment les variétés exogènes, semblent jouer un rôle important dans l'activité du CYP2E1. De manière générale, la variabilité interindividuelle observée dans les niveaux urinaires d’indicateurs biologiques d’exposition peut mener à une mauvaise interprétation des résultats en surveillance biologique. Cet aspect doit par conséquent avoir sa place dans l'élaboration de valeurs limites professionnelles.
